可转债配资业务比较了不同药物对肝纤维化改善的效果差异

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直击会议一线，探索GCG/GLP-1R双靶点激动剂。

撰稿专家| 李玲教授

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及代谢相关脂肪性肝炎（MASH）已成为全球慢性肝病的主要原因，而肝纤维化作为疾病进展的关键环节，直接决定了患者的长期预后。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂因其在减重和降糖方面的显著效果，在肝病领域展现出广阔的应用前景。

2025年6月20日-23日，美国糖尿病协会（ADA）第85届科学年会在芝加哥盛大召开。在本次会议上，东南大学附属中大医院李玲教授最新研究展示了新型减重药物双靶点胰高血糖素（GCG）/GLP-1受体激动剂玛仕度肽在减少肝脏脂肪、缓解组织炎症、改善纤维化方面的优势，引起学界关注。

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图1 李玲教授在现场图2 李玲教授（右）展示壁报

本文进一步分析单靶点GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）、双靶点激动剂（如替尔泊肽、玛氏度肽、Survodutide）、胰淀素（Amylin）及其类似物的临床研究数据，比较了不同药物对肝纤维化改善的效果差异，并探讨了未来发展方向，包括联合用药策略、个体化治疗方案和新型靶点开发等，为肝纤维化的药物治疗提供了全面视角。

GLP-1受体激动剂与调控肝纤维化的机制探索

GLP-1受体激动剂在调控肝纤维化中的作用机制涉及多重代谢调控和直接抗纤维化效应，这一领域的研究近年来取得了显著进展。传统观点认为GLP-1受体激动剂主要通过减重和改善胰岛素抵抗间接改善肝脏病变，但最新证据表明这类药物对肝脏具有独立于减重的直接保护作用。以改善全身及肝脏糖脂代谢紊乱为基石，从源头上减少肝损伤和驱动因素，同时通过直接或间接的抗炎和抗纤维化作用，靶向抑制肝纤维化的核心进程。

糖脂代谢调节方面：

肝脏是糖脂代谢的核心器官，代谢紊乱（胰岛素抵抗、肥胖、脂肪肝、血脂异常）是MASLD/MASH及其相关肝纤维化发生发展的根本驱动力。而GLP-1受体激动剂通过多靶点改善代谢紊乱，为抗纤维化创造有利环境；通过改善胰岛素抵抗、显著减重（尤其减内脏脂肪）、减少肝脏脂肪变性和调节血脂，从源头上削弱了驱动肝损伤（脂毒性、氧化应激、内质网应激）和炎症的核心动力（代谢性炎症），为后续抗炎和直接抗纤维化作用奠定了基础，是整体抗纤维化效应的前提和放大器：

（1）GLP-1受体激动剂增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、延缓胃排空、增加饱腹感，显著改善全身和肝脏的胰岛素敏感性，从而降低肝脏脂质新生、减少脂肪毒性、抑制促炎信号，达到抗肝纤维化的意义。

（2）GLP-1受体激动剂减少脂肪组织炎症、减少内脏脂肪，显著降低肝脏的游离脂肪酸负荷，减轻脂毒性，从上游环节减轻肝脏损伤和纤维化的触发因素。通过减轻脂质负担，降低循环中的甘油三酯、富含甘油三酯的脂蛋白及其残粒，减少它们在肝脏的摄取和沉积，进一步减轻肝细胞脂毒性和脂质过氧化。还能改善脂蛋白功能，改善的功能（如胆固醇逆转运能力）和低密度脂蛋白的致动脉粥样硬化特性，间接有益于肝脏微环境。

抗炎抗纤维化方面：

肝纤维化的发生发展与慢性炎症反应和氧化应激密切相关，在改善代谢环境的同时，GLP-1受体激动剂通过多种途径直接或间接地发挥强大的抗炎和抗纤维化作用，靶向肝纤维化形成的关键细胞和分子事件，直击核心进程。慢性炎症是激活肝星状细胞（HSC）最强有力的刺激因素，抑制肝脏炎症（尤其KCs活化和促炎因子释放），直接切断了HSC活化的主要信号来源是抗纤维化的关键环节。最新研究探索，GLP-1受体激动剂可能通过多种途径抑制肝纤维化进展：

（1）GLP-1受体激动剂通过抑制KCs活化与促炎极化，减少炎症细胞浸润，抑制炎症信号通路，从而降低肝细胞的炎症反应。

（2）直接靶向肝星状细胞（HSC）是抗纤维化的核心。GLP-1受体激动剂抑制其从静息态向活化态转化,有效减少ECM产生细胞的数量，促进活化HSC凋亡或衰老；直接或间接下调HSC合成主要胶原（I型、III型胶原）和其他ECM成分（如纤连蛋白）的能力，从而抑制ECM合成，恢复降解/沉积平衡。

（3）GLP-1受体激动剂还可能通过减轻氧化应激、改善代谢和炎症微环境，有助于维持或恢复LSEC的正常表型和功能（如窗孔化、产生NO），从而间接抑制HSC活化。

因此，GLP-1受体激动剂可能通过多靶点、多途径的协同作用，构成了一个复杂的肝纤维化调控网络。这种多元化的作用机制不仅解释了这类药物在改善肝纤维化方面的临床效果，也为开发更高效、更具针对性的抗纤维化药物提供了理论依据。特别是双靶点或多靶点激动剂的出现，通过同时调控多条信号通路，有望实现对肝纤维化的更有效逆转。

单靶点GLP-1受体激动剂的临床证据

单靶点GLP-1受体激动剂作为该类药物的第一代产品，在肝纤维化治疗领域积累了丰富的临床证据。这类药物虽然主要设计用于糖尿病治疗，但其对肝脏的显著保护作用已在多项临床试验中得到验证。从作用特点来看，单靶点GLP-1激动剂主要通过全身代谢改善间接影响肝脏病变，但也展现出一定的直接肝脏保护效应，特别是在改善肝脏炎症和脂肪变性方面效果显著。

司美格鲁肽作为长效GLP-1受体激动剂的代表，通过代谢-炎症-纤维化轴的多重干预，在MASH治疗中表现出色。

2025年6月5日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了ESSENCE试验的期中分析结果——这是一项评估GLP-1受体激动剂司美格鲁肽治疗MASH伴肝纤维化的3期、随机、双盲试验：

在37个国家253个临床试验中心开展，其中包括中国大陆32个试验中心和中国台湾9个试验中心。是全球首个在MASH患者中进行的GLP-1受体激动剂类药物3期临床试验，也是中国大陆医疗机构首次参与的关于MASH的3期临床。

该试验比较了每周一次皮下注射2.4mg司美格鲁肽与安慰剂对MASH伴2期或3期肝纤维化患者的疗效。期中分析结果显示，经过72周的治疗期，司美格鲁肽相较于安慰剂在MASH缓解且肝纤维化无恶化、肝纤维化改善且MASH无恶化这两个方面都显示出了优效性。值得注意的是，司美格鲁肽对MASH的治疗效果并不完全依赖于减重。

在NEJM论文发表后的5月11-14日召开的2025欧洲肥胖大会（ECO）上，研究人员报告了ESSENCE试验第一部分研究结果的事后分析：

其结果显示，司美格鲁肽所带来的肝脏组织学改善，无论是MASH缓解还是肝纤维化改善，都有略超过一半的效应是独立于体重减轻的（分别为51.9%和55.5%）。

其它次要终点，如肝纤维化相关无创指标[NIT，包括增强肝纤维化（ELF）、肝脏硬度测定（LSM）和III型胶原蛋白N端前肽（PRO-C3）水平]和心血管代谢危险因素方面，试验组均较安慰剂组显著改善。

NEJM社论指出，此项3期临床试验的期中分析和事后分析结果标志着MASH治疗领域的重大进展，为扩大MASH治疗手段带来希望。

单靶点GLP-1受体激动剂更适合用于F0-F3期MASLD/MASH患者，尤其是合并肥胖或2型糖尿病的群体。对于这类患者，GLP-1激动剂不仅能改善肝脏病变，还能同时控制血糖和体重，实现“一石三鸟”的治疗效果。临床实践中，司美格鲁肽因给药方便（每周一次）、疗效确切而成为首选。随着更多长期随访数据的积累和给药方式的优化(如口服制剂开发)，单靶点GLP-1激动剂在肝病领域的应用前景将更加广阔。

双靶点激动剂的突破性进展

近年来，双靶点激动剂在肝纤维化治疗领域取得了突破性进展，展现出比传统单靶点GLP-1受体激动剂更全面的治疗效果。这类药物通过同时作用于两个不同的代谢相关受体，产生了协同增效作用，在改善肝纤维化方面尤其表现出显著优势。从作用机制上看，双靶点激动剂不仅保留了GLP-1受体激动剂的减重和降糖效果，还通过第二个靶点的激活带来了额外的代谢改善和直接肝脏保护作用，为MASH合并肝纤维化患者提供了更有效的治疗选择。

替尔泊肽（GIP/GLP-1R双激动剂)

在临床上表现出显著抗纤维化效果的双靶点药物。SYNERGY-NASH II期临床研究纳入经肝活检确诊为MASH并伴有F2或F3期肝纤维化的患者，结果显示最高剂量替尔泊肽(15mg每周)治疗52周后，62.4%的患者达到MASH缓解且纤维化未恶化的主要终点，51%的患者实现纤维化分期下降≥1期且MASH无恶化。

玛仕度肽（GCG/GLP-1R双激动剂）

在临床前研究中展现出独特的抗纤维化特性。东南大学李玲教授等在2025年ADA大会上公布的前沿研究提示，玛仕度肽治疗能显著减少饮食诱导肥胖小鼠的肝脏脂肪堆积、缓解组织炎症、改善肝纤维化。

2025年5月25日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了GLORY-1研究证实，玛仕度肽对在基线肝脏脂肪含量（LFC）≥10%的轻中度脂肪肝患者具有改善作用。在这一研究中，6mg剂量组治疗48周后，通过磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定的肝脂肪含量（LFC）平均降低80.2%，76%的受试者实现脂肪肝完全消退（LFC<5%）。

玛仕度肽凭借其独特的GCG/GLP-1双靶点协同作用，为攻克超重/肥胖人群中“减少肝脏脂肪”和“改善肝纤维化”这两大核心难题带来了新的曙光，为患者提供从“减脂”到“护肝”的全链条治疗方案，推动肥胖与代谢相关肝病管理进入精准化、高效化的新时代。

Survodutide（GCG/GLP-1R双激动剂）

其Mediation分析显示，其改善肝纤维化的效果中约64%源于GCGR激活对肝脏的直接作用（如促进脂肪酸氧化、抑制炎症通路），独立于减重效应。83%的MASH患者实现组织学改善且纤维化未恶化，64.5%的患者肝纤维化逆转。

胰淀素（Amylin）类似物的前瞻聚焦

2025 ADA科学年会上关于胰淀素类似物在肝纤维化治疗领域的研究进展的综合分析，重点聚焦核心机制、临床数据及未来方向。

直接减重与肝脏保护机制：

胰淀素通过调节胃排空和中枢食欲抑制减少能量摄入，间接降低肝脏脂肪负荷，可能延缓MASH进展。

对肌肉代谢的调控机制：

减重引发的肌肉流失可导致基础代谢下降（“代谢适应”），这是体重反弹的核心原因。2025 ADA首次披露CagriSema（GLP-1/胰淀素双靶点复合制剂）对肌肉代谢的调控机制：骨骼肌线粒体Leak respiration下降，能量消耗减少。研究数据显示CagriSema组比单纯节食组能耗高15%（p=0.01）,这也解释了为何CagriSema在后期试验中体重维持更优。

研究数据及未来方向：

Eloralintide（胰淀素类似物）的在早期临床试验中，治疗12周使患者体重平均下降达11.3%，显著优于传统GLP-1单靶点药物。仅约10%患者报告腹泻（传统GLP-1药物为20%-50%），耐受性显著提升。

胰淀素类似物及多靶点激动剂通过“减重+直接抗纤维化”双路径，为肝纤维化治疗提供新范式，尤其适合合并肥胖的MASLD/MASH患者。胰淀素单靶点药物仍需大型肝活检验证其纤维化逆转能力，其与单/多靶点药物的最优联用方案亦待探索。包括Eloralintide在内的Ⅲ期试验（如Survodutide、NCT05815931）将明确其对进展期纤维化（F3-F4）患者的收益风险比。2024年6月Nature Medicine上公布的Retatrutide（GCGR/GIPR/GLPR三重激动剂）治疗MASLD的2a期临床试验，结果显示，Retatrutide显著降低了肝脏脂肪，8mg和12mg剂量组中超过85%的参与者肝脂肪变性消退。

综上，2025 ADA指南首次建议：对合并MASH的T2DM患者，优先选择吡格列酮、GLP-1受体激动剂或多靶点激动剂（如GIP/GLP-1RA），明确提及肝脏组织学获益，标志着肝纤维化治疗进入“多靶点时代”，胰淀素类似物协同通路从机制到临床均展现出突破潜力，有望重塑代谢性肝病管理格局。

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